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Farmaci antivirali: come si combattono i virus

Le epidemie di SARS (2002-2004) e di MERS (2012) non ci hanno insegnato molto. Bisognava, si disse in quelle due occasioni, individuare una serie di farmaci antivirali da tenere nel cassetto in caso di eventuali, successive pandemie. Eppure, quando quelle malattie da coronavirus si estinsero, la ricerca sulle terapie antivirali contro questa famiglia di patogeni si arenò. Ecco perché, fatta eccezione per il remdesivir, un trattamento in origine pensato per epatite C ed Ebola, che ha moderati effetti positivi nelle terapie per covid, siamo a corto di cure antivirali contro la CoViD-19.

Trovato per tempo. Il remdesivir non è sbucato dal nulla. È il risultato di un lavoro di ricerca avviato sette anni fa da un distaccamento dei National Institutes of Health statunitensi, l’Antiviral Drug Discovery and Development Center (AD3C): uno screening delle molecole esistenti per trovare quelle capaci di inibire l’attività dei virus dell’influenza, dei coronavirus, degli alphavirus (trasmessi dalle zanzare e all’origine di molte encefaliti) e dei flavivirus (come i patogeni che causano dengue e Zika).

Come racconta un articolo pubblicato su Nature, nel 2017 il gruppo di ricerca dimostrò l’attività del remdesivir contro i coronavirus nei modelli animali. In quel periodo, le sperimentazioni del farmaco contro il virus Ebola dimostrarono che era sicuro per l’uomo. Così, all’esordio della CoViD-19, il remdesivir era già pronto per i trial su pazienti colpiti dalla nuova infezione. Il farmaco accelera la guarigione in pazienti ricoverati in ospedale con forme gravi di covid, ma è purtroppo costoso e di non semplice somministrazione. Non è la panacea che cercavamo.

Lo stesso gruppo di scienziati ha individuato un altro farmaco antivirale vicino all’approvazione – il molnupiravir – che si prende per bocca ed è più facile da sintetizzare, e che sembra accorciare la finestra di tempo in cui i pazienti covid sintomatici risultano infettivi. Questi farmaci funzionano come finti mattoncini genetici da costruzione che mettono ko l’abilità dei virus di replicare correttamente il loro genoma. Anziché inserire le corrette basi di RNA nel processo di replicazione, il virus – attraverso un enzima, la polimerasi – incorpora derivati di questi farmaci e si “inceppa”.

Bastoni tra le ruote. I virus non sono proprio delle cime, quando si tratta di scovare gli errori genetici, e quindi questo tipo di farmaci, gli analoghi nucleosidici, funzionano spesso contro diversi virus della stessa famiglia. Un vantaggio indispensabile quando si parla di coronavirus: il SARS-CoV-2, come sappiamo, è solo uno dei molti coronavirus potenzialmente pericolosi per l’uomo in attesa di compiere il salto di specie. La ricerca di antivirali specifici capaci di bloccare un singolo virus, l’approccio per intenderci impiegato contro HIV o epatite, non è particolarmente indicata per la vasta famiglia del virus della covid, e non è abbastanza rapida da intraprendere durante una pandemia.

La ristretta attività degli antivirali dipende in parte dalla natura stessa dei virus, che hanno un genoma compatto, un elevato tasso di replicazione, che mutano rapidamente e, soprattutto, mancano di anatomia cellulare (non a caso si servono delle cellule dell’ospite per replicarsi). Gli altri patogeni, come funghi, batteri e parassiti, sono più facili da colpire perché le loro caratteristiche cellulari offrono molti diversi possibili bersagli. Prendere di mira direttamente i virus non è però la sola strategia possibile. L’altra è cercare di interferire con i meccanismi delle cellule umane che i virus intercettano per i loro biechi scopi.

Una strada alternativa. Sfruttano questo approccio alcune classi di antivirali che bloccano l’attività di un enzima che regola la produzione di lipidi, sfruttato da molti virus per entrare nelle cellule dell’ospite. Inibendo questo enzima si impedisce al virus di usare le nostre cellule come fabbriche di nuove particelle virali. Altri farmaci antivirali se la prendono con le proteine umane che servono al virus per fare copie del suo codice genetico o produrre proteine. Altri ancora, ostacolano i virus danneggiando la membrana lipidica che avvolge e trasporta le nuove particelle virali, e che deriva dalla membrana delle cellule ospiti.

Questo tipo di strategia ha almeno due vantaggi. Il primo è che la membrana lipidica che incapsula i virus è uno dei pochi denominatori comuni di un ampio gruppo di patogeni, che include i flavivirus, gli alphavirus, i coronavirus, i filovirus, i retrovirus. Un farmaco che riesca a puntare a questo target ha le caratteristiche giuste per servire da strumento da tenere pronto per le prossime pandemie. Il secondo vantaggio è che i virus sono meno capaci di sviluppare resistenza a farmaci antivirali diretti all’ospite. Un farmaco diretto contro una specifica proteina virale si potrebbe aggirare attraverso una serie di mutazioni, ma qui stiamo parlando di meccanismi cellulari essenziali, di cui il virus ha assolutamente bisogno per funzionare.

Nel migliore degli scenari potremmo ottenere un antivirale che funzioni da inibitore a tutti i coronavirus; ma sarebbe fantastico anche riuscire a sviluppare “soltanto” un antivirale diretto a un sottogruppo di coronavirus, come i betacoronavirus (quelli all’origine di CoViD-19, SARS e MERS). In una cassetta dei medicinali pensati per far fronte alle prossime pandemie dovrebbero esserci antivirali che siano stati almeno già testati su modelli animali e su volontari sani. Così, nell’emergenza, resterebbe da capire il dosaggio migliore per i pazienti colpiti dall’infezione. L’obiettivo sarebbe sviluppare questi trattamenti in attesa di vaccini e terapie con anticorpi, per salvare vite umane e guadagnare tempo per la ricerca.

pronti per future pandemie? Questo è lo scopo di alcune collaborazioni internazionali come la COVID R&D Alliance, nata inizialmente per combattere il SARS-CoV-2 e ora proiettata a trovare antivirali ad ampio spettro contro infezioni da coronavirus e virus influenzali. L’idea è di iniziare a lavorare a 25 farmaci candidati fino a portarli agli studi sull’uomo e, intanto, costruire le infrastrutture necessarie a testarli sui pazienti in caso di prossima pandemia. Per essere pronti.

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